# Как замедлить и обратить вспять старение: гипотеза профессора Дэвида Синклейра Источник: https://www.youtube.com/watch?v=QRt7LjqJ45k Канал: Veritasium Опубликовано: 14.12.2019 --- В видеоролике научно-популярного канала Veritasium исследуются современные научные подходы к замедлению и возможному обращению вспять процессов биологического увядания человека. Ведущий канала обсуждает эту амбициозную тему с известным исследователем, профессором Гарвардской медицинской школы Дэвидом Синклейром (David Sinclair). В центре внимания находится эпигенетическая теория старения, которая меняет традиционные представления о медицине и предлагает практические шаги для продления здорового периода жизни. ## 🧬 Проблема старения: продолжительность жизни против продолжительности здоровья [[JUMP:0:00]] Перед созданием ролика автор канала провел опрос в Twitter, который показал, что большинство респондентов поддерживают исследования в области продления жизни. Тем не менее у аудитории возникли серьезные опасения. Главный страх людей заключается в том, что увеличение продолжительности жизни приведет лишь к продлению периода немощности, когда глубокие старики будут годами прикованы к постели с болезнью Альцгеймера. Однако, по мнению профессора Дэвида Синклейра, цель науки прямо противоположна. Он указывает, что с возрастом риск развития тяжелых заболеваний — таких как диабет, рак и артрит — увеличивается экспоненциально. Успех данных исследований позволит отдалить наступление этих недугов. Если ученым удастся справиться с первопричиной старения, возрастные болезни просто не смогут развиться так быстро. Таким образом, речь идет об увеличении именно здорового отрезка жизни (так называемого health span). Среди других популярных опасений интернет-пользователи назвали социальное неравенство (доступность технологий омоложения только для богатых), а также угрозу перенаселения планеты, рост объемов мусора и выбросов углекислого газа. Ведущий признает валидность этих вопросов, но оставляет их за рамками текущего обсуждения, фокусируясь на сугубо медицинских и биологических аспектах. ## 🪼 Бессмертные медузы и границы научной фантастики [[JUMP:1:57]] В поисках ответов на вопросы долголетия ведущий Veritasium посетил Морскую лабораторию Бодега (Bodega Marine Lab) к северу от Сан-Франциско, где изучают ушастых медуз. Эти существа обладают удивительным жизненным циклом. Они начинают развитие в форме полипа, напоминающего крошечный морской анемон, после чего претерпевают метаморфоз и превращаются в медузу (медузоидную стадию). Полипы способны размножаться бесполым путем и полностью регенерировать при повреждениях. Биологи не обнаружили у них явных признаков сенесценции — то есть биологического старения. Способность этих существ к омоложению и возвращению на более ранние стадии развития была впервые задокументирована учеными в 2015 году. Автор видео признается, что раньше относил исследования радикального продления жизни (до 120–150 лет и дольше) к разряду чистой научной фантастики — наряду с идеей загрузки человеческого сознания в компьютер. Однако после прочтения книги профессора Синклейра и личного интервью с ним эта перспектива стала казаться вполне достижимой уже для нынешнего поколения людей. ## ⏳ Информационная теория старения: почему клетка «забывает» себя [[JUMP:3:39]] Чтобы понять, как замедлить старение, необходимо определить его фундаментальную причину. В современной биологии выделяют около 8–9 ключевых признаков старения клеток. К ним относятся укорочение телломер (защитных наконечников хромосом), накопление «зомбиподобных» сенесцентных клеток, вызывающих воспаление соседних тканей, ухудшение межклеточной коммуникации и дисфункция митохондрий — энергетических станций клетки. Вопрос заключается в том, являются ли эти признаки первопричиной или лишь следствием более глубоких процессов. В середине XX века господствовала гипотеза, что старение вызывается накоплением генетических мутаций и повреждений ДНК в течение жизни. Но последующие научные эксперименты это опровергли. Известно, что из взрослой клетки можно клонировать новый жизнеспособный организм. Хотя первая клонированная овечка Долли прожила недолго, современные клонированные обезьяны и собаки (например, питомцы актрисы Барбры Стрейзанд) имеют нормальную продолжительность жизни. Это доказывает, что вся необходимая генетическая информация в старой клетке сохраняется. Профессор Синклейр выдвинул гипотезу, согласно которой старение — это действительно потеря информации, но происходит она не в геноме, а в эпигеноме. [Image of epigenome and DNA methylation] Эпигеном отвечает за упаковку ДНК в клетках. Все клетки организма имеют одинаковый генетический код, но именно эпигеном определяет, какие участки ДНК будут плотно смотаны белками-гистонами и «выключены», а какие останутся доступными для считывания и создания протеинов. С возрастом, по мнению Синклейра, эпигенетическая информация утрачивается. В результате клетки начинают терять свою идентичность: например, клетка кожи «забывает», кем она является, что приводит к системным сбоям в организме. ## ⏰ Поломки ДНК и эпигенетические часы Хорвата [[JUMP:07:49]] Главным триггером разрушения эпигенома, согласно теории Синклейра, выступают повреждения ДНК, например, под воздействием солнечной радиации. Когда в хромосоме происходит разрыв, клетка вынуждена распутывать ДНК и привлекать специальные белки для ремонта. После починки структура эпигенома восстанавливается примерно на 99%. Оставшийся один процент незавершенного восстановления и составляет процесс старения: со временем белки-гистоны не возвращаются на свои места, а химические метки (метилирование) появляются там, где их быть не должно. Этот паттерн метилирования ученые научились считывать. Метод получил название «часы Хорвата» в честь первооткрывателя Стива Хорвата. Химические маркеры накапливаются на ДНК подобно налету на зубах, позволяя с высокой точностью определять биологический возраст организма. Профессор Синклейр поделился личным опытом: в возрасте 50 лет его биологический возраст по тестам составлял 60 лет. После радикального изменения образа жизни повторный тест показал, что его биологический возраст снизился до 31 года. Чтобы доказать свою правоту экспериментально, лаборатория Синклейра создала генетически модифицированных мышей, у которых можно было вызывать искусственные разрывы хромосом без изменения самого генетического кода. Результаты подтвердили гипотезу: мыши начали стремительно стареть физически (появилась седина, горб, признаки деменции), а эпигенетические часы Хорвата зафиксировали, что их биологический возраст оказался на 50% выше, чем у контрольной группы. ## 🧪 Протокол долголетия: шесть шагов к активации генов выживания [[JUMP:10:02]] Информационная теория старения открывает возможности для терапевтического воздействия на эпигеном. Профессор Синклейр объясняет это эволюционным механизмом: миллиарды лет назад примитивные бактерии выработали два режима существования. В благоприятных условиях они тратили энергию на рост и размножение, а в суровых — перенаправляли ресурсы на защиту и восстановление клеток. За этот процесс отвечают так называемые «гены долголетия» (горметический ответ). Сегодня аналогичные гены есть и у человека. Они активируются в условиях умеренного стресса (нехватки калорий, физических нагрузок, перепадов температур), побуждая клетку исправлять неправильно свернутые белки и восстанавливать эпигенетическую структуру. Выделяют три основные группы генов долголетия: 1. Сиртуины (Sirtuins) — регуляторы «молчащей информации», которые напрямую контролируют эпигеном. 2. AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) — реагирует на уровень поступающей в организм энергии, преимущественно в виде сахаров. 3. mTOR — контролирует уровень поступающих аминокислот. Избыток белка (например, после употребления большого стейка) блокирует защитные механизмы mTOR. Эффективность стимуляции этих генов подтверждена опытами на животных. Ограничение времени приема пищи (периодическое голодание) и снижение температуры содержания позволяют мышам и обезьянам жить значительно дольше, защищая их от диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Для тех, кто не хочет постоянно испытывать чувство голода, существуют молекулы-миметики. В лаборатории Синклейра старым мышам вводили соединение NMN, повышающее уровень критически важного кофермента NAD, что привело к гиперактивации защитных систем организма. Пожилые мыши продемонстрировали невероятные результаты: они смогли пробежать на беговой дорожке дистанцию более 3 километров, перегнав молодых особей и буквально сломав программное обеспечение тренажера, не рассчитанное на подобные рекорды. В человеческом эквиваленте это сравнимо с тем, как если бы 70-летний старик обогнал 20-летнего атлета в ультрамарафоне. На основе этих данных профессор Синклейр формулирует практический протокол долголетия, состоящий из шести базовых рекомендаций, которые можно применять уже сейчас: * Шаг 0. Избегать повреждений ДНК: регулярно использовать солнцезащитный крем, минимизировать рентгеновские излучения и иные негативные факторы. * Шаг 1. Ограничить общую калорийность рациона (есть меньше пищи). * Шаг 2. Сократить потребление животного белка для предотвращения стимуляции комплекса mTOR. * Шаг 3. Включить в расписание высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT), разгоняя пульс до 85% от максимума, чтобы имитировать ситуацию «бегства от хищника». * Шаг 4. Регулярно подвергать организм контролируемому воздействию дискомфортного холода. * Шаг 5. Практиковать воздействие дискомфортного тепла (например, посещение сауны). Все эти действия переводят организм из режима «рост и размножение» в режим «ремонт и защита», позволяя сохранять молодость клеток. ## 🔄 Обращение старения вспять: перезагрузка клеток [[JUMP:15:14]] Настоящая搬революция в исследованиях Синклейра связана не просто с замедлением, а с обращением старения вспять. Для этого требуется полностью «сбросить» настройки эпигенома до исходного состояния. В 2012 году японский ученый Синъя Яманака получил Нобелевскую премию за открытие четырех генетических факторов (факторов Яманаки), которые способны вернуть взрослую клетку в эмбриональное состояние, превратив ее в плюрипотентную стволовую клетку. Однако прямое применение всех четырех факторов ко всему организму смертельно опасно, так как клетки теряют свою специализацию и превращаются в злокачественные опухоли. Лаборатории Синклейра удалось совершить прорыв в области безопасного перепрограммирования тканей. В качестве экспериментальной модели были выбраны глаза старых слепых мышей, поскольку потеря зрения традиционно считается необратимым процессом. Ученые применили модифицированную генную терапию, вернув биологический возраст сетчатки годовалых мышей к показателям двухмесячного возраста, после чего к грызунам полностью вернулось зрение. Чтобы избежать развития онкологических заболеваний, исследователи исключили из оригинального коктейля Яманаки один фактор (ген Myc, провоцирующий рак), оставив только три компонента. Кроме того, они встроили в систему генетический «выключатель», позволяющий активировать и деактивировать процесс омоложения, не давая клеткам откатиться до состояния недифференцированных стволовых структур. Данная терапия уже была успешно протестирована на всем теле мышей — животные здоровы и не демонстрируют признаков рака. Сейчас ученые проверяют, возможно ли полностью омолодить весь организм грызуна, вернув его с двухлетнего возраста к двум месяцам. В долгосрочной перспективе ключ к масштабной регенерации человека могут дать уже упомянутые ушастые медузы. Любая взрослая клетка этой медузы способна трансформироваться обратно в стадию полипа. Медузы фактически активируют собственные аналоги факторов Яманаки для тотальной перезагрузки эпигенома. Млекопитающие в процессе эволюции утратили такую пластичность: с возрастом запасы стволовых клеток истощаются, а их функции жестко ограничиваются. Разгадка механизмов регенерации медуз может открыть путь к полноценному управлению возрастом человека. Хотя до клинического применения технологии на людях еще далеко, у науки уже есть четкая дорожная карта для реализации этой амбициозной задачи.