Джонатан Лим, генеральный директор биотехнологической компании Erasca, прошел уникальный путь от практикующего хирурга до венчурного предпринимателя и кинопродюсера. В рамках подкаста венчурного фонда «Андрессен Горовиц» (Andreessen Horowitz) он рассказал, как современные биотехнологии меняют подходы к лечению рака и почему выживание стартапов подчиняется строгим законам дарвиновской эволюции. Материал охватывает ключевые стратегии адаптации бизнеса в условиях кризиса и неожиданные параллели между разработкой инновационных лекарств и созданием голливудских кинолент.
🩺 От операционной до совета директоров: эволюция карьеры Джонатана Лима 0:12
Путь Джонатана Лима в большой бизнес начался весьма нетривиально для индустрии хай-тека. Юность Лима прошла в Сан-Диего, где он увлекался кинематографом и всерьез задумывался о карьере режиссера. Однако любовь к науке и желание помогать людям привели его на медицинский факультет Стэнфордского университета, после чего он продолжил обучение в Университете Макгилла в Монреале и прошел резидентуру по общей хирургии в Нью-Йоркском госпитале. Лим признается, что был абсолютно счастливым практикующим хирургом, но во время двухлетнего перерыва в Бостоне, посвященного исследованиям в Институте рака Дана-Фарбер и обучению в Гарвардской школе общественного здравоохранения, его приоритеты изменились. Именно там он открыл для себя мир технологического предпринимательства.
После двух лет работы в консалтинговой компании McKinsey Лим совершил самый рискованный, по мнению ведущего Хорхе Конде, шаг — ушел в стартап Halozyme, состоявший на тот момент всего из четырех человек. Лим вспоминает, что это решение во многом определила случайная встреча с инвестором Одри Вюрби, которая разглядела в молодом хирурге потенциал топ-менеджера. В возрасте 31 года, практически не имея опыта в управлении бизнесом, Лим стал генеральным директором компании.
Условия на старте были экстремальными:
- Компания находилась на доклинической стадии разработки;
- В активе не было ни одного доллара от классических венчурных фондов;
- Запас наличных средств (runway) составлял всего три месяца.
Чтобы спасти стартап, команда провела процедуру обратного слияния с публичной «пустышкой», выйдя на внебиржевой рынок. Спустя год компания получила листинг на бирже AMEX, а еще через полтора года — на NASDAQ. Решающим фактором успеха стало стратегическое партнерство с Roche, соглашение с которым удалось закрыть всего за 30 дней в конце 2006 года. Сегодня Halozyme успешно функционирует и, согласно прогнозам, в ближайшие годы ожидает выручку на уровне 1 миллиарда долларов.
Позже Лим основал собственный фонд семейного офиса City Hill Ventures, в рамках которого запустил и выгодно продал несколько медицинских компаний, включая Eclipse Therapeutics, Ignyta и Bonti.
🧬 Современный фронт борьбы с раком: от иммунотерапии до таргетных платформ 5:28
Сегодня ключевым проектом Джонатана Лима является компания Erasca. Ее название представляет собой лингвистический гибрид (портманто) с двойным смыслом: «стереть рак» (Erase Cancer) и «искоренить опухоли, вызванные мутацией RAS» (Eradicate RAS-driven cancer). Венчурный фонд «Андрессен Горовиц» (Andreessen Horowitz) выступил одним из ранних инвесторов этого проекта.
Оценивая глобальные успехи онкологического сообщества, Лим отмечает, что человечество все еще находится на ранних стадиях («в первых иннингах») противостояния болезни, однако прогресс очевиден. Каждые пять лет арсенал доступных средств значительно расширяется. По словам гостя, колоссальный прорыв произошел в области иммунотерапии, применения моноклональных антител и Т-клеточной терапии (CAR-T) для лечения как солидных, так и гематологических опухолей.
Особые надежды исследователи связывают с ингибиторами контрольных точек. Лим указывает, что на данный момент около 20% пациентов, получающих такое лечение, выходят в долгосрочную ремиссию, которая фактически означает полное излечение. Главная задача современной науки — увеличить этот показатель (так называемый «длинный хвост» выживаемости) хотя бы до 40–60%, используя различные комбинации терапевтических подходов. Одновременно с этим на рынке появляются революционные конъюгаты «антитело-лекарственное средство» (ADC), такие как препарат Enhertu, демонстрирующие беспрецедентные показатели общей и безпрогрессивной выживаемости при раке груди и еще пяти различных показаниях.
🧬 Секретное оружие опухолей: феномен внехромосомной ДНК 7:50
Долгое время в индустрии доминировало представление, что рак — это сугубо генетическое заболевание, и для победы над ним достаточно секвенировать ДНК опухоли, выявить мутации и подобрать к ним таргетное оружие. Однако реальная биология оказалась намного коварнее первоначальных гипотез ученых.
Одним из сложнейших вызовов последних лет стало открытие внехромосомной ДНК (ecDNA). Лим поясняет, что ecDNA представляет собой свободные круговые фрагменты генетического материала, которые опухолевые клетки используют для массивной амплификации онкогенов. До фундаментальных работ профессора Пола Мишела индустрия практически не осознавала, что именно этот механизм является главным драйвером агрессивного роста опухолей, формирования метастазов и быстрого возврата болезни после лечения. Чтобы коммерциализировать это открытие и создать методы борьбы с круговой ДНК, Лим совместно с фондом Arch Venture Partners и Полом Мишелом соосновал компанию Boundless Bio. По мнению предпринимателя, воздействие на генетическую уязвимость ecDNA в сочетании с традиционной терапией способно кардинально изменить исходы лечения для самых тяжелых пациентов.
🧪 Взлом «неуязвимой» мишени: новые подходы к ингибированию RAS 10:20
Онкоген RAS исторически считался «неуязвимой» мишенью (undruggable target). Находясь в активном GTP-связанном состоянии, этот белок долгое время не поддавался воздействию классических малых молекул.
Ситуация изменилась благодаря технологическому прорыву компании Revolution Medicines. Их подход основывается на использовании концепции молекулярного клея (циклофилин-А связывающих агентов) для блокирования RAS в его активной фазе. Лим признается, что изначально был настроен крайне скептически к идее таргетирования RAS дикого типа, опасаясь фатальной токсичности для здоровых тканей. Однако опубликованные данные Revolution Medicines по препарату RMC-6236 доказали безопасность и высокую эффективность такого метода при мутациях G12D и других типах опухолей.
Вдохновившись этим успехом, компания Erasca лицензировала собственный молекулярный клей циклофилина А под рабочим названием RAS-15. Лим заявляет, что их соединение обладает еще более высокой потенциальной эффективностью, чем разработка конкурентов. В Erasca рассчитывают использовать RAS-15 как монотерапию, так и в комбинациях с другими препаратами для разрушения механизмов лекарственной устойчивости рака.
🦅 Уроки Галапагосов: дарвинизм в дикой природе и венчурном бизнесе 12:07
Размышляя о механизмах выживания в жесткой бизнес-среде, Джонатан Лим приводит неожиданные аналогии из своего летнего путешествия на Галапагосские острова в рамках образовательной программы Стэнфорда под руководством профессора Билла Дарема. Именно там Чарльз Дарвин когда-то сформулировал теорию естественного отбора.
Внимание предпринимателя привлекли два биологических вида:
- Птицы-фрегаты. Обладая рудиментарными (недоразвитыми) масляными железами, они не могут нырять за рыбой, так как их перья мгновенно намокнут, и птицы утонут. В процессе эволюции они превратились в «клептопаразитов» — фрегаты нападают на олуш и пеликанов прямо в воздухе, силой отбирая у них добычу.
- Деревья скалезии. Генетический анализ показывает, что эти экзотические деревья изначально являются обычными ромашками. В условиях жесткой борьбы за солнечный свет на островах травянистые растения постепенно вытягивались, превратившись в полноценные деревья, чтобы вытеснить конкурентов.
По мнению Лима, в биотехнологической индустрии действует точно такой же закон: «адаптируйся или умри». Последние несколько лет оказались крайне суровыми для рынка венчурного капитала. Стартапам приходится вести жесткую эволюционную борьбу за внимание инвесторов, партнеров и удержание талантливых сотрудников.
В качестве примера Лим приводит стратегическую трансформацию Erasca, которая пережила три масштабные эпохи развития:
- Первый этап: Фокус на раннем поиске и открытии собственных агентов для таргетирования RAS;
- Второй этап: Выход на IPO в 2021 году с программой таргетирования ERK и последующее лицензирование препарата напорафениб (pan-RAF ингибитор) у Novartis для лечения редкой меланомы с мутацией NRAS (около 50 000 пациентов в США);
- Третий этап (текущий): Понимание того, что локальный рынок меланомы слишком мал, и оперативное перелицензирование двух новых глобальных RAS-таргетных активов (включая клей RAS-15 и селективный ингибитор pan-KRAS) для выхода на массовые рынки рака легких, толстой кишки и поджелудочной железы.
Лим подчеркивает важность жесткой финансовой дисциплины. Сразу после успешного IPO в 2021 году, несмотря на избыток ликвидности, руководство Erasca приняло решение заморозить необязательные траты и начать сберегать кэш, осознавая, что рыночный маятник неизбежно качнется в сторону затяжного кризиса. Гость убежден, что сейчас индустрия находится в фазе «продуктового цикла»: инвесторы больше не готовы финансировать абстрактные технологические платформы. Они требуют конкретных терапевтических продуктов с доказанной клинической безопасностью и эффективностью.
🎬 Из биотеха в Голливуд: параллели между разработкой лекарств и кинопроизводством 20:53
В 2018 году, после продажи компании Ignyta фармацевтическому гиганту Roche, Джонатан Лим позволил себе трехмесячный отпуск, полностью отключившись от внешнего мира и используя лишь простой кнопочный телефон для связи с семьей. Этот период духовных поисков привел к созданию независимой кинокомпании City Hill Arts. Целью нового бизнеса стало производство добрых, вдохновляющих фильмов, призванных объединять людей, а не разделять их.
На данный момент кинокомпания Лима развивает несколько проектов:
- «Мой друг пингвин» (My Penguin Friend). Фильм основан на реальной истории бразильского рыбака, спасшего испачканного в нефти магелланова пингвина Диндима. На протяжении восьми лет птица ежегодно приплывала из Патагонии за тысячи миль к своему спасителю в глухую бразильскую деревушку. Уникальность картины в том, что 80% сцен снято с участием десяти реальных спасенных пингвинов (двое из которых прямо на съемочной площадке влюбились друг в друга и отказывались работать, из-за чего в кадре осталось только восемь особей), 15% графики составил CGI и 5% — аниматроника.
- «Тайное искусство человеческого полета» (The Secret Art of Human Flight). Приземленная фантастическая драма о вдовце, переживающем утрату, который встречает гуру, обещающего научить его летать. Фильм выходит одновременно в кинотеатрах и на стриминговых платформах.
Лим обнаружил поразительное, по его словам, сходство между созданием лекарств и кинопроизводством. Обе индустрии функционируют в условиях жесткого дефицита предсказуемости и критически зависят от создания редких суперхитов. В Голливуде существует устоявшийся термин «производственный ад» (development hell), описывающий многолетние нелинейные поиски финансирования и сценария. Например, путь оскароносного фильма «Король говорит!» от идеи до релиза занял долгие 13 лет.
В биотехнологиях аналогичный цикл «исследовательского ада» занимает в среднем от 8 до 10 лет. Точно так же, как невозможно со 100%-й уверенностью предсказать кассовые сборы фильма о пингвинах, ученые не могут гарантировать коммерческий успех молекулы на ранних стадиях. Именно поэтому Лим рекомендует использовать портфельный подход как в киноинвестициях, так и при разработке медикаментов.
