В эпоху бурного развития биотехнологий вопросы о возможностях нашей ДНК волнуют общество всё сильнее. Известный генетик человека доктор Невилл Санджана (Dr. Neville Sanjana) в специальном выпуске WIRED подробно разобрал популярные вопросы пользователей Twitter о генетике, редактировании генома и медицинских технологиях будущего. Его ответы проливают свет на то, как устроены механизмы наследственности и где пролегает граница между научной фантастикой и реальной медициной.
🧬 Секрет молодости Ленни Кравица и ДНК в пепле 0:00
Пользователи интернета часто задаются вопросом, как некоторым знаменитостям, например музыканту Ленни Кравицу, удается сохранять потрясающую физическую форму и молодость. Доктор Невилл Санджана объясняет, что в генетике не существует какого-то одного «гена привлекательности» или «гена молодости». Большинство сложных признаков человека являются полигенными, то есть формируются под влиянием огромного количества генов.
У Ленни Кравица весьма разнообразное этническое происхождение: он унаследовал еврейские корни из Восточной Европы по отцовской линии и афрокарибские — по материнской. Гены, управляющие нашей иммунной системой, относятся к числу самых изменчивых в человеческом геноме. По мнению Санджаны, секрет неувядающей молодости музыканта может заключаться именно в том, что он унаследовал исключительно разнообразный набор иммунных генов.
В то же время генетика имеет свои ограничения, когда речь заходит о разрушенных биологических тканях. На вопрос о том, можно ли провести ДНК-тест пепла после кремации, ученый дает однозначный отрицательный ответ. ДНК начинает разрушаться при температуре выше 400 градусов Фаренгейта (около 204 °C), в то время как кремация происходит при экстремальных температурах от 1500 до 2000 градусов Фаренгейта (815–1093 °C).
Однако при комнатной температуре ДНК демонстрирует поразительную стабильность. В качестве примера Санджана приводит достижение шведского биолога Сванте Пээбо, который в 2022 году получил Нобелевскую премию за успешное секвенирование и реконструкцию генома неандертальца, извлеченного из древних костей.
👀 Загадка голубых глаз и как устроен тест 23andMe 1:21
Существует популярная гипотеза, что все голубоглазые люди на Земле произошли от одного общего предка. Доктор Санджана подтверждает, что современные научные данные действительно указывают на генетическое событие, произошедшее примерно 6 000 – 10 000 лет назад в Европе. Тогда возникла мутация в гене OCA2, который отвечает за выработку белка меланина, задающего пигментацию глаз. В этом смысле все голубоглазые люди сегодня приходятся друг другу очень дальними родственниками.
Тем не менее за цвет глаз отвечает не один только OCA2. Ученому известно как минимум о восьми генах, вносящих свой вклад в этот признак у человека. Из-за их сложного взаимодействия даже у человека с «кареглазой» версией гена OCA2 в редких случаях могут быть голубые глаза.
Обсуждая коммерческие генетические тесты, такие как 23andMe, Санджана решительно опровергает слухи о том, что это мошенничество. Компания не только проводит тесты для клиентов, но и вносит огромный вклад в фундаментальные генетические исследования. Для демонстрации масштабов технологии генетик показывает две проточные кюветы (flow cells) от современного секвенатора Illumina, способного расшифровать сотни человеческих геномов за один день.
Полное секвенирование одного генома обходится примерно в 1000 долларов, так как же 23andMe предлагает свои услуги всего за 100 долларов? Секрет заключается в жесткой экономии данных:
- Компания секвенирует лишь крошечную часть генома — около 1/100 от одного процента (0,01%) из 6 миллиардов базовых пар ДНК человека.
- Даже этого объема (около полумиллиона оснований) достаточно, чтобы сопоставить данные клиента с референсными базами жителей разных стран (например, Шотландии или Бразилии) и с высокой точностью определить процентное соотношение этнического происхождения.
☀️ Почему мутируют гены и чем опасен загар 3:06
Мутации часто воспринимаются как нечто исключительно вредное, однако Санджана напоминает, что без них человечество не смогло бы выжить. Постоянная рекомбинация генов обеспечивает генетическое разнообразие, необходимое для эволюции. Полезные мутации могут обеспечивать человеку более прочные кости, защищать от сердечно-сосудистых заболеваний или снижать риск тяжелого течения COVID-19.
Ученый приводит наглядную биологическую аналогию с бананами:
- Современные коммерческие бананы являются абсолютными клонами друг друга.
- Около 80 лет назад самым популярным в мире был сорт «Гро-Мишель» (Gros Michel).
- Из-за полного отсутствия генетического разнообразия грибковая инфекция мгновенно уничтожила всю мировую популяцию этого сорта, заставив индустрию перейти на клонирование другого сорта.
Обратной стороной медали являются вредные мутации, ярким примером которых выступает рак. Он возникает из-за соматических мутаций — изменений в ДНК, с которыми человек не рождается, а приобретает их в течение жизни в отдельных клетках тела. Клетки начинают бесконтрольно делиться вопреки нормальным механизмам регуляции.
Главным внешним виновником таких поломок выступает солнце. Санджана настоятельно рекомендует всегда использовать солнцезащитный крем, поскольку ультрафиолетовое (УФ) излучение является мощнейшим мутагеном. На молекулярном уровне УФ-лучи бьют по азотистым основаниям ДНК, специфически превращая цитозин (C) в тимин (T). Чаще всего такие мутации безобидны, но если они затрагивают критически важные онкогены или гены-супрессоры опухолей, это приводит к развитию смертельных онкологических заболеваний, включая рак кожи.
📏 Генетика роста, структура генома и наследство Чингисхана 4:27
Рост человека — еще один пример суперполигенного признака. Исследователи полагают, что генетическими факторами можно объяснить лишь около 50% вариативности роста. Остальная половина целиком зависит от окружающей среды, условий взросления и качества питания в детстве.
Чтобы объяснить, как устроена ДНК, Невилл Санджана использует метафору книги:
- Буквы — это азотистые основания А, Т, Ц и Г (A, T, C, G).
- Слова — это гены, составленные из этих букв в определенном порядке.
- Главы книги — это хромосомы, в которых гены упорядочены строгим образом.
- Вся книга целиком — это человеческий геном, содержащий в себе полную инструкцию по сборке и функционированию организма.
В геноме зашифрована и история наших предков. Генетики оценивают, что примерно 1 из 200 живущих сегодня мужчин (около 0,5% мужского населения планеты) несет в себе практически идентичную Y-хромосому. Поскольку Y-хромосома передается исключительно по отцовской линии (у женщин ее просто нет), это указывает на наличие сильного общего предка, жившего относительно недавно. Математические расчеты показывают, что временной отрезок идеально совпадает с эпохой Чингисхана, правившего около 800 лет назад, что делает гипотезу о его массовом отцовском наследии весьма вероятной.
🕷️ Человек-паук в реальной жизни: супершелк и рекомбинантные белки 5:58
Появление супергероев в результате скрещивания ДНК человека и насекомого пока остается прерогативой комиксов, однако биотехнологические компании и академические лаборатории проявляют колоссальный интерес к изучению паучьего шелка. Этот уникальный материал в пять раз прочнее стали и при этом обладает великолепной биосовместимостью с тканями человека. По словам Санджаны, он идеально подходит для заживления сложных ран, особенно при операциях на глазах и головном мозге.
Поскольку получать этот материал напрямую из пауков в промышленных масштабах невозможно, ученые научились производить его рекомбинантным путем — перенося соответствующие гены паука в другие организмы, например в бактерии или растения.
Самым известным и успешным примером рекомбинантного белка в истории медицины является человеческий инсулин. На протяжении последних четырех десятилетий миллионы людей с диабетом выживают благодаря инсулину, который для них непрерывно синтезируют генетически модифицированные бактерии.
✂️ Как устроен CRISPR шаг за шагом 6:40
Технология CRISPR, совершившая революцию в генетической медицине, не имеет ничего общего с бытовыми приборами. Когда ученые говорят о CRISPR, они чаще всего подразумевают молекулярный комплекс, ключевым элементом которого является бактериальный белок Cas9. Инженеры генома позаимствовали этот механизм у бактерий и адаптировали его для нужд лабораторных исследований и терапии.
Процесс редактирования происходит в несколько этапов:
- Программирование цели. Белку Cas9 задают точные координаты в геноме с помощью искусственно созданного небольшого фрагмента РНК (гид-РНК), который зеркально совпадает с целевым участком ДНК.
- Поиск мишени. Белок Cas9 буквально «скользит» вдоль нитей ДНК внутри клетки до тех пор, пока его направляющая РНК не найдет идеальное совпадение.
- Разрез. Обнаружив нужную точку, Cas9 работает как прецизионные молекулярные ножницы, совершая аккуратный разрез в строго определенном месте обеих цепей ДНК.
- Восстановление (репарация). После разреза ученые вводят в клетку готовую матричную цепочку ДНК. Клеточные системы ремонта используют эту матрицу, чтобы безошибочно исправить поврежденный участок, устраняя мутации, вызывающие мышечную дистрофию, серповидноклеточную анемию и тысячи других врожденных заболеваний.
🩸 Редактирование in vivo: как изменить миллиарды клеток 7:44
Для неподготовленного человека масштаб задачи по редактированию ДНК кажется нереальным. В одной-единственной клетке человеческого тела упаковано около 7 футов (более 2 метров) ДНК, если развернуть ее из ядра. Учитывая, что в организме взрослого человека насчитывается около 30 триллионов клеток, суммарная длина нашей ДНК составляет фантастические 40 миллиардов миль — этого достаточно, чтобы слетать от Земли до Солнца и обратно несколько сотен раз.
Как же можно вылечить человека, отредактировав ДНК прямо в живом организме (in vivo)? Доктор Санджана объясняет, что ученым вовсе не нужно менять ДНК в абсолютно каждой клетке тела. Вместо этого терапия фокусируется на стволовых клетках — например, стволовых клетках крови или мышц.
«Эти клетки обладают наибольшим потенциалом к делению. Когда вы редактируете геном стволовой клетки, она начинает делиться и восполнять пул специализированных клеток организма. Все ее дочерние клетки и последующие потомки автоматически наследуют внесенное исправление ДНК», — подчеркивает исследователь.
Почему CRISPR не будут использовать против нелюбителей кинзы 8:53
Существует доказанный факт, что у некоторых людей есть специфический генетический вариант, из-за которого популярная зелень кинза на вкус кажется им мылом. На шутливый вопрос о том, можно ли применить CRISPR для исправления этого кулинарного недуга, Санджана отвечает серьезным отказом. По мнению ученого, это крайне нерациональное использование столь мощной технологии, когда в мире существуют смертельные генетические болезни.
Для таких недугов, как серповидноклеточная анемия или бета-талассемия, раньше практически не существовало эффективного лечения. Однако группа Невилла Санджаны совместно с коллегами из других лабораторий уже доказала, что CRISPR способен обращать эти болезни вспять и полностью исцелять пациентов. Врачи извлекают клетки крови больного, редактируют их в лаборатории с помощью CRISPR и возвращают обратно. Позиция научного сообщества однозначна: первоочередным и главным фокусом инженерии генома должны оставаться тяжелые врожденные патологии.
🔄 Как копируется ДНК и существует ли «ген алкоголизма» 9:38
Процесс репликации (копирования) ДНК запускается каждый раз, когда нашему телу нужно обновиться — будь то регенерация слизистой кишечника или создание нового слоя кожи. Каждой новой клетке требуется безупречная копия всего человеческого генома. Механизм репликации устроен изящно: двойная спираль расплетается посередине на две отдельные половины. Каждая из них содержит исчерпывающую информацию для достройки полноценной спирали. Специальный фермент — ДНК-полимераза — движется по цепочке и безошибочно достраивает пары: напротив тимина (T) всегда встает аденин (A), а напротив гуанина (G) — цитозин (C).
Говоря о поведенческих особенностях, например об алкогольной зависимости, Санджана предостерегает от упрощений. Тот факт, что алкоголизм часто прослеживается внутри одной семьи, еще не делает его строго генетическим заболеванием. Полногеномные поиски ассоциаций (GWAS) показывают, что вклад генетики в развитие алкоголизма оценивается в диапазоне от 40% до 60%.
Интересно, что существуют генетические варианты, которые, напротив, защищают человека от алкоголизма. Они широко распространены среди населения азиатских стран:
- При употреблении спиртного у носителей этих вариантов мгновенно краснеет лицо (эффект «азиатского фляша») и возникает сильная тошнота.
- Их организм физически не способен правильно метаболизировать алкоголь, из-за чего они моментально чувствуют себя сильно заболевшими.
- Как следствие, среди обладателей таких генов уровень алкоголизма стремится к нулю — они имеют естественную природную защиту от формирования зависимости.
🗺️ Сколько раз можно «расшифровать» геном человека и что такое эпигеном 11:09
Многим кажется, что заголовки в прессе об «окончательной расшифровке генома человека» появляются подозрительно часто. Доктор Санджана признает, что это чистая правда, но каждый раз речь шла о принципиально разных технологических вехах:
- 20 лет назад на лужайке Белого дома был анонсирован первый «черновик» генома. Ученые впервые узнали общее число генов человека (около 20 000), но в последовательности оставались тысячи пробелов — карта была готова лишь на 90%.
- Спустя несколько лет была представлена более точная сборка, где количество белых пятен сократилось примерно до 400.
- В 2022 году консорциум ученых наконец представил полностью бесщелевой геном, названный Telomere-to-Telomere («от теломеры до теломеры»), то есть расшифрованный непрерывно от одного конца хромосомы до другого.
Однако работа на этом не прекращается. По мнению генетика, теперь науке необходимо секвенировать как можно больше геномов людей из самых разных и изолированных популяций Земли, чтобы до конца понять истинное значение всех букв кода. По прогнозу Санджаны, подобные заголовки в новостях будут появляться еще минимум 5–10 лет.
При этом базовая последовательность букв ДНК, с которой мы рождаемся, остается неизменной до конца жизни, но поверх нее работает эпигеном. Санджана сравнивает эпигеном с пластилином, налепленным на ДНК: он решает, какие участки генома будут открыты для чтения клеткой, а какие останутся наглухо спрятанными. Эпигеном чрезвычайно динамичен: он непрерывно перестраивается в течение всей нашей жизни и кардинально отличается в разных органах и тканях одного и того же человека.
🛡️ CRISPR на службе онкологии и этические границы на пути к Марсу 12:53
В современной онкологии CRISPR рассматривается не как инструмент для исправления ДНК самих раковых клеток, а как мощное оружие для создания клеточной иммунотерапии нового поколения. Лаборатория доктора Санджаны активно занимается модификацией иммунных клеток (Т-лимфоцитов), извлеченных у онкобольных. С помощью CRISPR ученые генетически «обучают» Т-клетки эффективнее распознавать и атаковать опухоль, а главное — не сдаваться при столкновении с агрессивной и токсичной микросредой внутри ракового новообразования. Измененные клетки возвращаются в организм пациента, формируя в нем пожизненную «систему безопасности» против рецидивов.
Фантастические идеи о применении CRISPR для модификации будущих колонизаторов Марса — например, для защиты от космической радиации или снижения потребности в кислороде и пище — доктор Санджана воспринимает со скепсисом. По его мнению, подобные вопросы исходят из ложного предположения, будто человечество знает о генетике гораздо больше, чем есть на самом деле. Большинство таких комплексных признаков науке пока неизвестны.
В завершение беседы ученый напоминает о строгом этическом консенсусе, существующем сегодня среди мировых генетиков. Любые попытки генетического «улучшения» здоровых людей (enhancement) ради получения надуманных преимуществ должны быть исключены из повестки дня. Инженерия генома обязана направлять все свои ресурсы исключительно на избавление людей от реальных, тяжелых и неизлечимых страданий.
