Падение стоимости секвенирования ДНК и взрывное развитие языковых архитектур превращают современную биологию из описательной науки в масштабную вычислительную дисциплину. В рамках юбилейного выпуска Paper Club акселератора Y Combinator исследователи и фаундеры обсудили трансформацию онкологии в персонализированную задачу анализа данных, моделирование виртуальных клеток, расшифровку регуляторного кода генома и применение in-context learning для проектирования биологических систем без изменения весов моделей.
🧪 Тест Тьюринга в реальном времени и золотой век AI Bio 0:00
Ведущий встречи Франсуа открыл десятый выпуск Paper Club интерактивным экспериментом . Поводом послужил недавний спор с Грегом из Arc AGI о том, решен ли классический тест Тьюринга . Франсуа напомнил исходную формулировку Алана Тьюринга 1950 года: машина считается прошедшей тест, если после пяти минут диалога обычный человек определяет собеседника с вероятностью не выше 70% . Франсуа выразил скепсис, отметив, что в диалогах со стандартными ботами техподдержки искусственный интеллект по-прежнему распознается почти безошибочно .
Чтобы проверить гипотезу на аудитории разработчиков и биологов, Франсуа за 12 часов с помощью инструмента Claude Code создал платформу для анонимных диалогов , . Участников в случайном порядке соединяли либо друг с другом, либо с LLM-агентами (среди которых были протестированы Claude, GLM, Gemini, Grok и Kimi) . Агенту был задан промпт 32-летнего мужчины, находящегося в аудитории YC .
Итоги эксперимента показали любопытное смещение:
- Около 33% реальных людей в переписке были ошибочно приняты собеседниками за искусственный интеллект .
- Даже при детальной настройке системного контекста доля успешного распознавания ИИ осталась в районе 30%, что подтверждает: граница между человеческим и машинным текстом стала крайне размытой .
По мнению Франсуа, сегодня наступил идеальный момент для запуска стартапов на стыке ИИ и биологии . Его коллега Яша часто повторяет: «Когда у вас обнаружат рак, вы пожалеете, что не посвятили все свое время AI Bio» .
Франсуа привел ключевые технологические триггеры, сделавшие эту область перспективной:
- Объем данных для обучения вырос до астрономических масштабов: модель Evo 2 обучалась на 9 триллионах пар оснований, а последующие архитектуры берут еще больший объем .
- Модель AlphaFold, по заявлению Демиса Хассабиса в YC, сегодня задействована на тех или иных этапах разработки практически каждого коммерческого препарата .
- Успешность ИИ-дизайна белковых связывателей (protein binders) в бенчмарке BindCraft достигает от 10% до 100% .
- Генетические конструкции, спроектированные нейросетями стартапа Radical Numerics (выходцы из лаборатории Эрика Нгуена), уже переходят к клиническим испытаниям на пациентах .
- Появление протокола рекурсивного самосовершенствования (RSI) для задач с подкреплением и верификацией результатов (RLVR): цикл генерации кандидатов моделью, их экспериментальной проверки (in silico или in vitro), измерения эффективности и дообучения теперь можно масштабировать инженерным путем , .
Франсуа также объявил, что это его заключительный выпуск Paper Club: после шести месяцев работы и более чем 1 млн просмотров за предыдущие 9 эпизодов он покидает Y Combinator, чтобы основать собственный стартап , .
🧬 Альфредо Гонсалес: онкология как индивидуальная задача анализа данных 8:26
Альфредо Гонсалес — сооснователь биотех-стартапа Amanta, выпускник UCLA со степенью PhD по вычислительной онкологии, ранее работавший в Broad Institute и Гарварде над валидацией CRISPR-скринингов и факторами транскрипции , . Гонсалес утверждает: заявление о том, что ИИ способен решить проблему рака, перестало быть преувеличением .
Крах стоимости секвенирования и предел усредненной медицины 10:44
Исторически биология рака опиралась на усредненные когортные исследования. Десять лет назад масштабный проект The Cancer Genome Atlas (TCGA) стал прорывом, секвенировав геномы сотен пациентов . Из-за ограниченного размера выборки исследователи были вынуждены искать статистические средние показатели и мутации в 50 наиболее частых онкогенах , . Однако такой подход неприменим к конкретному человеку: каждый рак генетически уникален .
Сегодня ситуация в корне изменилась:
- Стоимость полного секвенирования генома упала настолько, что расшифровка ДНК стоит дешевле стандартного ужина в районе залива Сан-Франциско .
- Страховые программы Medicare и Medicaid в США начали покрывать секвенирование для большинства пациентов с запущенными и рецидивирующими опухолями .
- На одного пациента теперь приходится свыше 20 000 точек генетических данных, дополненных профилями экспрессии РНК, вариациями числа копий (CNV), альтернативным сплайсингом и клеточными состояниями , .
Гонсалес подчеркивает: академические исследования прошлого анализировали лишь порядка 0,1% доступной сегодня биологической информации . Проблема переместилась из плоскости сбора биоматериала в плоскость обработки данных: как оперативно проанализировать терабайты информации конкретного пациента, пока болезнь прогрессирует ?
Персональная лаборатория на базе мультиагентных систем 13:56
Раньше для анализа масштабных генетических когорт в институтах уровня Broad или Sanger требовалась команда из 30–40 узких специалистов: алгоритмистов, системных инженеров, специалистов по поиску мутаций (variant calling), биоинформатиков, клинических генетиков и онкологов , .
Amanta воспроизводит структуру целого исследовательского института в виде программной фабрики ИИ-агентов, выделяемой под каждого отдельного больного , :
- Агенты непрерывно парсят свежую научную литературу и связывают профиль опухоли с глобальными базами данных в реальном времени. Если статья с потенциально подходящей молекулой выходит во вторник, утром в среду агент предлагает включить ее в протокол .
- Специализированные агенты оценивают риски токсичности, фармакокинетику, сопутствующие мутации и совместимость препаратов .
- Сроки аналитического пайплайна сокращаются с академических месяцев до считаных часов .
Клинические кейсы: редкие опухоли и клональная эволюция 17:08
Гонсалес привел примеры из практики применения агентной платформы:
- Редкая опухоль мозга. Пациент страдал онкологическим заболеванием с крайне малой статистической выборкой, из-за чего стандартные клинические рекомендации отсутствовали . Агентная система сопоставила молекулярный профиль опухоли и обнаружила, что по активным сигнальным путям и поверхностным маркерам она идентична саркомам мезенхимального происхождения . Это позволило назначить терапию, не применяемую при классических опухолях ЦНС, и добиться ремиссии .
- Ошибочные линии химиотерапии. Анализ биопсий пациента, не ответившего на два курса лечения, показал динамику клональной эволюции опухоли . Выяснилось, что предыдущие три линии высокотоксичной химиотерапии были биологически неэффективны против доминирующего клона . ИИ скорректировал схему, подобрав таргетную комбинацию под реальный геномный ландшафт .
Отвечая на вопросы из зала о безопасности персональных протоколов (исследования формата N-of-1), Гонсалес пояснил: в первую очередь алгоритмы ищут утвержденные FDA препараты с известным профилем токсичности, перепрофилируя их (drug repurposing) , . Финальное клиническое решение всегда остается за лечащим онкологом, для которого ИИ готовит прозрачную доказательную базу .
Касаясь использования органоидов (выращенных из биопсии опухолевых 3D-культур для тестирования лекарств), Гонсалес отметил, что технология перспективна, но упирается в логистику больниц: образцы тканей в клиниках стандартно консервируют в формалине, что убивает живые клетки и делает невозможным создание органоида , .
🔬 Юсуф Рухани: виртуальные клетки и автоматизированные исследования 29:50
Юсуф Рухани защитил PhD в Стэнфорде, основал ML-команду в Arc Institute, а сейчас занимает пост Head of Science в ИИ-лаборатории Intelligi (Intos AI) , . Его фокус — преодоление разрыва между знанием молекулярной структуры и пониманием системной физиологии клетки .
Почему проваливаются клинические испытания 31:50
По словам Рухани, генеративный дизайн совершил революцию на молекулярном уровне: благодаря AlphaFold и ESM проектировать белки и находить лиганды к известным мишеням стало относительно просто , . Однако ключевая причина провала 90% кандидатов в лекарства на II и III фазах клинических испытаний — отсутствие клинической эффективности .
Ученые плохо предсказывают, как отключение или активация отдельного гена повлияет на целостный фенотип человека . Клетка — это стохастическая, динамическая система взаимодействующих биомолекул . Цель концепции «виртуальной клетки» (Virtual Cell) — создать вычислительную модель, способную точно симулировать клеточные состояния и переходы от патологии к здоровью при различных терапевтических вмешательствах , .
Опыт Universal Cell Embedding и ловушка публичных датасетов 34:01
В недавней статье в Nature команда Рухани представила модель Universal Cell Embedding (UCE) . Авторы представили клетку как матрицу экспрессии генов: строки — отдельные клетки, столбцы — гены, значения — количество транскриптов РНК . Применив архитектуру маскированного языкового моделирования (по аналогии с BERT/GPT), авторы маскировали часть генов и обучали трансформер предсказывать их уровни .
На выборке из 35 миллионов клеток модель выучила глобальное низкоразмерное латентное пространство (Waddington landscape), где клетки естественным образом кластеризовались по типам и дифференцировкам без явной разметки , , .
Следующим шагом стала попытка масштабировать обучение по аналогии с датасетом Common Crawl в LLM . В начале 2025 года исследователи запустили автономных ИИ-агентов, которые за месяц спарсили и переработали весь репозиторий сырых транскриптомных данных Национальных институтов здоровья США (NIH), увеличив обучающий датасет с 36 млн до 500 млн клеток , .
Однако результат вскрыл фундаментальную проблему биомедицинских баз данных:
- Подавляющее большинство публичных транскриптомов приходится на иммунные клетки крови, среди которых с огромным отрывом лидируют T-лимфоциты , .
- Остальные ткани и типы клеток представлены крайне скудно .
- Простое масштабирование сбора открытых данных дает ложное насыщение объемами без прироста биологического разнообразия .
Система Locus: перенос методов RL из ИИ-исследований в биологию 38:29
Рухани утверждает: линейная парадигма «сначала собрать весь интернет данных, потом обучить модель» в биологии не работает . Вместо этого необходим циклический подход: LLM-модели уровня Claude формулируют гипотезы и направляют эксперименты в мокрых лабораториях, максимизируя информационную ценность новых образцов , .
В компании Intelligi для этого адаптировали платформу Locus — автономную систему проведения ML-исследований, которая ранее заняла первую строчку в бенчмарке Post-Training Bench (оценивающем способность моделей автоматически дообучать сами себя) , .
Архитектурно Locus использует большие языковые модели со специальной обвязкой (harness engineering), нацеленной на стратегическое планирование гипотез, бюджетирование экспериментов и устойчивость к шумным оценкам , , . Применив Locus к задаче молекулярного докинга и дизайна лигандов, команда показала, что система, оптимизированная под автоматический post-training, превосходит стандартных кодинг-агентов Anthropic и OpenAI в условиях ограниченных вычислительных мощностей GPU (H100) , , .
Рухани подытожил свое выступление цитатой из вводной главы ведущего учебника по клеточной биологии: человечество сегодня лучше понимает устройство далекого космоса, чем принципы работы живой клетки, и не способно предсказать поведение организма при мутации ранее не изученного гена .
🧬 Гарик Брикси: чему языковая модель учится на 9 триллионах пар оснований ДНК 51:47
Гарик Брикси — аспирант Стэнфордского университета из лаборатории Брайана Хайя (Hazy Research), технический соруководитель разработки фундаментальной геномной модели Evo 2 и проекта Minerva , .
Парадоксы ДНК как языка 51:47
Хотя ДНК кодирует синтез РНК и белков, формирующих фенотип под давлением естественного отбора, ее фундаментальные свойства радикально отличаются от человеческого языка , :
- Алфавит состоит всего из четырех символов (A, C, G, T) .
- Эволюция протекает фрактально на множестве масштабов одновременно: мобильные генетические элементы и вирусы-паразиты тысячелетиями дублируют себя внутри генома хозяина .
- Огромная часть последовательностей представляет собой высокодеградированные повторы .
- Точечная замена всего одного нуклеотида внутри гена длиной в сотни тысяч пар оснований может оказаться летальной для организма .
За последние три года база геномов NCBI удвоилась, однако до последнего времени у биологов не было инструмента, способного целиком проглотить и осмыслить этот массив .
Обучение Evo 2: отбор данных решает все 53:59
Модель Evo 2 обучалась простой задаче предсказания следующего токена-нуклеотида (next-token prediction) . Разработчики использовали гибридную архитектуру трансформера (механизмы внимания и свертки), обучив плотные (dense) версии на 7 млрд и 40 млрд параметров с контекстным окном до 1 миллиона пар оснований , , .
Ключевым фактором успеха стал агрессивный препроцессинг данных :
- Из публичных репозиториев брали лишь одного представителя на каждый биологический вид, отсекая близкородственные дубликаты .
- Обучающий датасет сократили до 9 триллионов пар оснований .
- Было применено аннотационно-центричное взвешивание: участкам генома, содержащим эволюционно консервативные функциональные гены и РНК, придавался наибольший вес, а триллионы токенов мусорных повторов отбрасывались , .
Брикси привел показатель: случайное разбавление обучающей выборки некодирующими повторами снижает корреляцию Спирмена на тесте патогенности мутаций гена BRCA1 (маркер рака молочной железы) на 0,16 пункта, отбрасывая модель из мировых лидеров в аутсайдеры , . Без тонкого отбора данных модель не может уловить регуляторные связи .
При этом Evo 2, обучавшаяся на всем разнообразии жизни и видевшая человеческий геном лишь один раз в составе общей базы, в прогнозировании вредоносности мутаций в кодирующих и некодирующих регионах сравнялась или превзошла специализированные supervised-модели, натренированные исключительно на человеческих мутациях .
Механистическая интерпретируемость и модель Minerva 58:57
Чтобы понять, что именно репрезентируют скрытые слои Evo 2, авторы натренировали разреженные автоэнкодеры (Sparse Autoencoders, SAE) . Выяснилось, что отдельные нейроны и фичи активируются на концептуальные биологические сущности.
Например, одна из фичей реагировала на профаги (встроившиеся вирусы бактерий) в геноме E. coli . При детальном изучении локусов, где срабатывал этот нейрон, ученые обнаружили ранее не аннотированные вирусные фрагменты, кассеты CRISPR-иммунитета и бактериальные гены фагового происхождения . Модель самостоятельно связала эти функциональные элементы в единый кластер понятий исключительно по тексту ДНК .
Генеративные возможности Evo 2 позволили спроектировать полностью функциональный капсид бактериофага семейства Microviridae (phiX-подобный вирус), структура которого затем была подтверждена методом рентгеноструктурного анализа , .
В развитие линейки команда создала двунаправленную модель Minerva , . Она решает проблему учета коэволюции удаленных участков ДНК, предсказывая спаривание оснований и пространственные контакты , . С помощью Minerva исследователи открыли сотни новых некодирующих РНК в бактериальных геномах, включая новую CRISPR-подобную обратную транскриптазу UG27, работающую в цикле ДНК-РНК-ДНК , .
🧪 Дивья Нори: Few-Shot промптинг и in-context learning в геномике 1:09:57
Дивья Нори — исследовательница из Стэнфорда и лаборатории Hazy Research, ранее занимавшаяся структурными белковыми методами в MIT , . Она представила новый подход к генерации биологических молекул с помощью Few-Shot промптинга .
Смена парадигмы: от файнтюнинга к промптингу 1:10:25
До сих пор для создания биологических последовательностей требовался масштабный файн-тюнинг под конкретную задачу :
- Evo 1 дообучали на десятках тысяч CRISPR-Cas локусов для генерации систем Cas9 .
- Evo 2 файнтюнили на тысячах вирусных геномов для синтеза капсидов .
Нори отметила фундаментальное препятствие: для подавляющего большинства прикладных задач биотехнологии у биологов нет тысяч размеченных примеров . Зачастую ученым доступно лишь несколько десятков или единиц работающих природных молекул .
В процессе экспериментов с предобученной моделью Evo 2 авторы обнаружили эмерджентное свойство: способность к обучению в контексте (In-Context Learning, ICL) , . Модель способна вычленить скрытые закономерности из 4–64 примеров, поданных прямо в контекстное окно, и сгенерировать новую функциональную последовательность без обновления весов , , .
По словам Нори, это первый случай убедительной фиксации ICL в геномных моделях исключительно за счет предобучения на нуклеотидах . Предположительно, эффект возникает из-за тяжелых хвостов распределения природных данных (power-law distribution), где редкие мотивы встречаются в строго определенных эволюционных контекстах, а внутри трансформера формируются так называемые индукционные головы (induction heads) , .
Примеры проектирования: от редкоземельных металлов до клеток мозга 1:13:20
Дивья Нори привела примеры успешного проектирования систем размером от 100 до 100 000 нуклеотидов с помощью few-shot промптинга:
- Лантан-модулины (lanmodulin). Семейство белков, избирательно связывающих редкоземельные элементы, востребованные в добывающей промышленности и электронике . В природе описано всего 14 примеров таких белков . Подав все 14 последовательностей в промпт Evo 2, авторы сгенерировали новые варианты лантан-модулинов, сохранивших ключевые физико-химические свойства .
- Антитела. Подача в контекст кандидатов из структурных генераторов позволила Evo 2 создавать новые связывающие варианты антител для всех протестированных терапевтических мишеней без предварительной структурной адаптации .
- Системы CRISPR-Cas. Передав в контекст всего 4 примера локусов, исследователи получили валидные синтетические системы, содержащие белок Cas9, матрицу спейсеров и tracrRNA .
- Тканеспецифичные энхансеры. Энхансеры — участки некодирующей ДНК, запускающие экспрессию генов строго в заданных типах клеток, что критично для таргетированной доставки генной терапии .
Для оптимизации энхансеров исследователи применили post-training с использованием алгоритма Group Relative Policy Optimization (GRPO) , . В качестве функции награды выступала модель AlphaGenome, предсказывающая тканевую активность по ДНК . Дополнительные штрафы накладывались за сдвиг GC-состава и падение энтропии последовательности для предотвращения взлома функции награды (reward hacking) .
Спроектированный с помощью few-shot промптинга энхансер был синтезирован и протестирован соавтором работы Алексом in vivo в мозге живой мыши , . Флуоресцентная микроскопия срезов подтвердила: сгенерированная регуляторная ДНК избирательно активировалась исключительно в целевых нейронах головного мозга .
В заключение Нори подчеркнула, что переход биологического дизайна к промптингу и замкнутым циклам активного обучения (in-the-loop experimentation) делает разработку лекарств похожей на классический софтверный цикл, где вместо многолетних слепых скринингов исследователи итеративно уточняют контекст и параметры генерации , .
